百日計畫：086-研究/研發分享-8-人體呼氣代謝體檢驗

今年到7/16之前，待在H. Spectrum的生醫孵化器，開啟了自己規劃的生醫想法。

離開上一間生醫新創公司後，中途除了短暫加入兩個新創/專案開發公司，同時也持續的研究/著手自己的一些思路。從生醫的三大領域（基因體學、蛋白體學與代謝體學），思考著自己可以貢獻最多的地方。由過去的學習與經歷，再加上自己的本質，評估後則開啟了代謝體學的生醫檢測，除了前述外，也因為目前代謝體學中的許多知識累積的越來越多，且透過大數據的演算，使得以往只能從單一點去觀察人體與疾病的關係，可以有更進一步的可能性。而代謝體相關，可以參考文獻中的第三點，也是第二點提到的Nicholson博士所參與的生醫公司(Ref: 1-3)。

因參與過微機電微小化氣相層析儀時，也開始得知人體呼氣所包含眾多的化學分子是有機會與疾病連結，而其實這也跟中醫的“聞診”有關。如何從臨床角度上去驗證人體代謝出的揮發性氣體與疾病的正相關性，實則是個困難的議題，但若能逐漸且完整實現，對於疾病的檢驗、病患的就診體驗以及預防/精準醫學都能有大幅度的改變。

揮發性氣體的檢測，不脫三個大框架：樣品、分析儀器與數據分析。其中樣品包含待測樣品的性質、前處理與否相關；分析儀器則包含儀器架構、分析原理、量測訊號等；最後數據分析則是處理數據、訊號演算法與臨床資訊/意義等。其實所有的分析儀器也都遵循這三大框架，但根據不同的待測樣品而細節有所改變。

人體呼出的氣體多達數百種，不同文獻有不同的數值，普遍常看見的是約350種，而其中與臨床研究所證實相關的，大概只有十幾種至數十種。國際臨床試驗資料庫中，截至2017年，約有400多例與呼氣研究相關，雖然與其他基因體、蛋白體動則數千至數萬案例相比仍是小眾，但從每年逐漸上升的數量來看，已有越來越多的學研單位與新創公司投入此領域(Ref:4-7)。

在過去幾個月，也與幾個醫師討論臨床資訊，還有與學研單位評估技術的可行性等，但整體還有許多事需要去評估與執行的。

整個環節還有許多資訊，也樂於在之後分享，期待有更多的碰撞＆合作機會，這個專案會將是長期的執行。

參考文獻： 

1. 訴說生命故事的代謝體學──專訪長庚大學蕭明熙教授 

2. EMERITUS PROFESSOR- JEREMY NICHOLSON 

3. Metabometrix 

4. Metabolomics, Metabonomics and Metabolite Profiling (RSC Biomolecular Sciences) Hardcover 

5. Journal of Breath Research 

6. Owlstone Medical, UK 7. 目前診斷上，其實已有幾個與呼氣檢驗相關，如幽門桿菌（Ｃ13/14）、腸胃細菌增生（Ｈ2）、氣喘（嗜酸性球-NO）檢驗等等。

百日計畫：085-研究/研發分享-7-循環腫瘤細胞分析儀

2014年加入了一間由國內創投投資的生醫新創公司，技術技轉自美國華盛頓大學（公開資訊），主題就是這幾年當紅的液態檢體檢測技術，特別針對循環腫瘤細胞的檢測（CTC, circular tumor cell）。臨床上，癌細胞是會轉移的，且大多可以知道轉移到何處，而癌細胞的轉移除了透過淋巴系統外，就是透過血液。

如何在非常早期偵測到癌細胞的轉移，並由此進一步的診療呢？除了所謂的ＣＴＣ外，還有其他如cfDNA, ctDNA等等非常多的名詞。由華大（ＵＷ）技轉來的技術，主要是針對第一項的ＣＴＣ，開發細節就不方便紀錄。我加入的時候，儀器開發階段尚屬於實驗室原型機，離商品化原型機還有一段距離。

能加入此團隊也是種緣分，當時尚在故宮，剛解決3D-CT的影像問題。團隊的研發主管透過履歷系統與我聯繫並碰面討論，老實說當時並沒有特別認為會有進入醫療儀器開發的選項，雖然之前協助整合開發Micro-GC的實驗室原型機，但畢竟那是當兵前的打發時間。

與新創團隊的主管（Ｔ博士）碰面兩次，也瞭解當時的進度與難關，且很高興Ｔ博士的開朗、願意分享與邀約，所以雖然也不確定自己是否可以協助，也是挑戰自己，最後答應加入並開啟了正式的生醫儀器領域。

技術的細節留在已被發表的文獻與公司網頁，歡迎有興趣的朋友自行查看。在這專案內，最主要的是團隊的連結，雖然我是以系統整合工程師的身份加入，但還是需要團隊的相互支援與極大限度的交流，還好在資源有限的情況下，約七、八個月左右，完整的原型機有了雛形，非常感謝當時的ODM團隊以及內部儀器開發團隊的夥伴。

後續的發展就不便討論，我於2016年中離開，協助專案進入（試）量產階段，其實還是有許多需要改進的地方，但那些又是其他的故事了。

參考文獻： 1. https://www.micareo.com/ 

2. PubMed search: Circular tumor cell/ circular DNA...

百日計畫：084-研究/研發分享-6-微機電氣相層析儀

2008年畢業後，因為當兵有個小插曲，所以需要等待入伍，那時候研究所的老師與一間新創公司合作，希望將當時從密西根大學所發展的微小化氣相層析儀進行商品化。所以詢問我是否有想要參與，所以就回來實驗室協助。

整個專案在當時（公司甚至還沒在台灣登記）人數也少，除了新創公司本身有幾位電子電機相關的高手外，我們實驗室除了我之外，還有三位碩士生參與。

微機電氣相層析儀，是利用半導體製程，將原本巨觀的裝置，如感測器、分離流道、前濃縮管與加熱裝置等微型化晶片，也就是所謂的Lab-on-Chip的一種。

三位學弟妹各自處理感測器、分離流道與前濃縮管元件，我主要進行系統設計/整合、控制軟體撰寫以及協助個別零件所遭遇的問題，當然還有整合後的實際樣品測試。過程中也遇到許多小細節需要去處理並重新設計晶片或者電路部分。

在我接到兵單準備入伍前，也終於順利在兩個月內完成實驗室等級的原型機，且也測試了樣品。這個專案原本要應用在肺結核的呼氣檢驗，所以我們用的樣品就是根據醫療文獻中得知的幾種揮發性有機氣體化學成分。也在測試後順利得到很好的分離效果與偵測能力。然後後續的部分就在我當兵去了之後，交付給實驗室的學弟妹繼續接手了。

後記： 微機電氣相層析儀的完整開發，在實務上還是有許多障礙，例如無法將所有的元件皆“微型化”，不管是設計的難度，或者是設計出來的能力有線外，如何將每個“微型”元件完整的整合在一起，都是後續試量產將面臨的問題。當然上述是在2009年，已過了八年的現在，微機電技術又更成熟，應該有更佳的設計能力可以達成。只是“達成後”是否真的在市場上有所用途呢？這就是商業策略需要思考的了～

對Micro-GC有興趣的可以由參考文獻前往得知： 

1. Ted Zeller教授的實驗室網頁：https://lnkd.in/evgk4ki 

2. Google search: MEMS + micro + GC, 有非常多的新資訊

百日計畫：068-『數位醫療』？還是『數位』醫療呢？

昨日去回診，剛好又遇大雨～
還好午後的大雨也只是急陣雨～

在返程的忠孝復興站看見了這麼一台健康資訊機器：

百日計畫：065-半年的紀錄_H.Spectrum & 初步里程碑

過去半年，是個很有趣的時光。
從去年底意外參與H. Spectrum，再往前追溯到去了趟紐西蘭開始。

今年開啟了一個有趣的新模式生活。

自動化軟體測試&非自動化軟體測試

前言：
撰寫了許多Code，還需要人為一項一項測試嗎？可能非常的耗費人力、時間，而且“也不能確保每次的”再現性、重複性。這時候利用軟體本身的優點，使用軟體進行軟體的測試就是一種必須行為。網路上討論自動化軟體測試的文章千千百百種，以下參考另一篇文章所提及的關鍵點。

三個原因：Regression, Some tasks cannot be done manually, Parallel testing.

其中第一項的『Regression』，利用軟體自動化地去重復複雜、重復的行為，以得到低誤差性的測試，是很關鍵的一點，因為人為測試總是會無法百分百遵行“（精密）標準操作流程”，而軟體則可以使程序依照所傳寫好的法則去運行數百數千萬次以上而有著非常低的誤差（正常條件下＊）

第二項與第一項其實也是有點相似，但著重在測試項目的複雜性質，文中提出類似影像判別（某方面而言也是一種極大量數據）。

第三項則是建立虛擬的使用者，而非真實的使用多測試者去進行測試。

以上三點是大多建議、推崇、遵循自動化軟體測試中的幾項，其它還有更多原因就不在此討論，不過同時我想提出的則是相反的建議：什麼情況下則不適合自動化軟體測試。

1. 沒有被妥善定義的最終需求。

2. 沒有被良好設計的精密與精確標準操作流程(PPSOP)。

第一點的提出，則是衍生於醫療器材的發展，醫材法規專家林秋雄博士曾說：『Drug by discovering; Device by designing』，而推廣醫療開發領域的Stanford教授-Dr. Mochly-Rosen，在其衍生的Bio-design課程裡面也提到，『Intended Need』，在還沒被妥善定義的需求前，設計與做過多的自動化軟體測試是不恰當的。

第二點我特別定義PPSOP則是一般SOP著重在儀器/設備/實驗的成熟操作流程，但一個成熟的SOP早已經過不斷的測試與驗證，但在專案開發初期，其實定義這種SOP容易疏忽掉細節(魔鬼藏在細節裡)。所以我認為開發初期，更重要的是精密與精確標準操作流程(PPSOP)，而PP的意思是包含所有操作流程的細節外，如基本的順序、時間、數量外，還有與前後相同試驗的相關性、先後順序、測試者/研究者的操作習慣等等，都必須被記錄下來。而這就回歸到Design of Experiment (DOE)的設計是否正確、測試者/研究者是否遵循以及回饋等等。

其實第二點與第一點有重復到，都是著重在需求（Intended Need or DOE）的定義，而這兩點則分別屬於兩個不同開發階段，而這兩個階段與自動化軟體測試的交集仍然有一段距離。

此篇文僅描述一些方法概念，如何進行則又有許多眉眉角角。希望藉此記錄下來提醒自己也提醒自己參與的團隊，勿過度技術化，所謂Garbage in, garbage out，設計不良的架構/DOE，用了再好的自動化軟體測試，得到的也只是一堆”無用的大數據“而已。

*不考慮撰寫不良的程式碼、錯誤的演算法等等

Ref:
1. 3 reason to automate software testing
2. Biodesign

微機電氣相層析儀這一年來的發展

登勒～陣容強大～已經技轉到台達～不過還不知道進行Clinic Trial了沒，是否有其Clinic Value~期待～

補充：這是跟故宮一樣的另一段有趣的故事，在當初碩班畢業，當了24天的兵後，等待替代役入伍之前，上來台北協助碩班老師的業界合作，做的就是此微小化氣相層析儀，完成了醜醜但還能運行的原型機後，就去服役了。不過後來的總總，就不是這麼清楚了。

這個技術，典故就是從U of M而來的，當初也有機會去密西根摸了短短一圈，那是另外的故事。回到正題，學界的Publication，若沒有完整的Patent，很容易就被複製，如文章中的故事，以及當初與老師合作的公司也是如此。

誰能搶先一步製造出原型機驗證、商品化原型機，就有機會成為集大成的人。而搶不贏的，專利不夠的，只能感受哀莫大於心死的滋味了。

ＰＳ：至於此目前看起來全部都是電機、機電、資工相關背景的研發團隊，技轉到電源管理的企業團隊，能否搞起需要真正跨領域的醫療器材（儀器）產品，態度上我還是保持其將來的發展＆結果。

君不見，中正周老師的技轉螢光探測器，在與嘉X科技研發三年後，功敗垂成，十來人的團隊解散，真是令人不勝唏噓。

新聞稿：按這裡

醫療儀器研究與開發

昨日聽到了一段話：

Device by Design; Drug by Discover.

從FDA的歷年演進也可以看出個所以然，畢竟在1997年以前，醫療器材只針對製造端的品保與品管等相關GMP之類的控管，但在後來的醫療器材回收樣品中去分析(大量的錯誤產生)，發現大多數是並不是因為製造端的問題，而是在進入製造端"之前"的"設計"就有問題，也因此才會要求有Design Control等相關文件。

BUT, 這個"But"就是最重要的~

What is Design ? or How to define Design ?

我的註解是：根據"產品使用者預期的情景"而成的商品，就該從這個角度去定義如何設計。

越是跨領域的研究與開發，就更是需要更高視野的思考，或者白話一點就是很常見的"系統化"。只是當定義了系統的深度與廣度時，將同時也定義了團隊的組成與研究&開發的方法。

若是選了不符合的"方法"，那就容易導致不符合的"結果"了。
至於如何去定義方法、定義設計、定義團隊等等一堆無趣的名詞遊戲，將在後續不斷的修正自己的思緒而留下註解。

參考資料：
http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/.../ucm070642.pdf